近日,一項在巴西開展的國產新冠口服藥阿茲夫定用于新冠病毒輕、中度感染患者的臨床試驗預印本已發布。臨床研究結果證明,阿茲夫定可顯著縮短輕、中度SARS-CoV-2感染患者的核酸轉陰時間、加快病毒消除、顯著降低病毒載量、減輕患者癥狀、縮短病程, 且安全性良好、對患者肝腎功能無顯著影響,安全有效。在此,針對該項研究的臨床試驗結果展開解讀,進一步展示阿茲夫定治療新冠病毒感染的的有效性與安全性。
用于新冠感染輕、中度患者治療,阿茲夫定療效顯著、安全性良好
1、阿茲夫定片用于治療新冠病毒輕度感染患者的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的安全性和有效性臨床試驗
(1) 研究設計： 納入312患者,共281例患者完成治療,旨在評估阿茲夫定1mg片劑對比與安慰劑在SARS-CoV-2輕度感染患者中的臨床療效和安全性。
(2) 研究結果:
WHO臨床進展量表: 兩組之間初始評分(p=0.999)和最終得分(p=0.700)無顯著差異。阿茲夫定受試者在臨床出院時1分的比例為2.0%,98%的受試者0分。安慰劑組,2.2%患者臨床出院時1分,97.8%患者0分。
阿茲夫定可顯著縮短輕度感染患者核酸轉陰時間: 第一次核酸轉陰時間:與安慰劑組相比,阿茲夫定治療的受試者首次核酸轉陰時間明顯縮短約三分之一(5.55天 Vs. 8.27天; P<0.001);第二次核酸轉陰時間:與安慰劑組相比,阿茲夫定治療的受試者首次核酸轉陰時間明顯縮短(6.70天 Vs. 9.40天; P<0.001)。阿茲夫定個體出院所需的時間明顯縮短。
【阿茲夫定組和安慰劑組所有受試者第一次和第二次核酸檢測陰性的時間比較】
（ 數據是平均值 （SD） 紅條： 阿茲夫定； 藍條： 安慰劑 ）
阿茲夫定可顯著減少體內病毒載量: 與安慰劑組相比。用藥后D3、D5和D7天觀察到阿茲夫定組的病毒載量顯著降低(p<0.001)。
【治療期間阿茲夫定組和安慰劑組病毒載量分析（ddPCR）】
（ 紅線： 阿茲夫定； 藍線： 安慰劑 ）
阿茲夫定耐受性良好: 阿茲夫定組不良事件發生率與安慰劑組相似,不良事件主要與頭痛(36例)、頭暈(35例)、AST升高(21例)、惡心(19例)、ALT增加(14例)、D二聚體增加(11例)有關,不良事件均較快恢復正常并維持至治療結束。
阿茲夫定對輕度感染人群肝腎功能無顯著影響: 腎功能指標包括肌酐和血尿素氮在治療期間與安慰劑組沒有顯著差異。天冬氨酸氨基轉移酶,丙氨酸氨基轉移酶,谷氨酰轉肽酶和總膽紅素值在正常范圍內,藥物對肝臟的耐受性良好。
【治療期間阿茲夫定組、安慰劑組腎臟和肝臟標志物的動態變化】
（ 數據為中位數（SD）紅線： 阿茲夫定； 藍線： 安慰劑 ）
2、阿茲夫定片用于治療SARS-CoV-2中度感染患者的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的安全性和有效性臨床試驗
(1) 研究設計: 納入180例患者,172例完成治療,旨在評價阿茲夫定對比安慰劑在SARS-CoV-2 中度感染患者中的療效和安全性。
(2) 研究結果:
阿茲夫定顯著改善中度感染患者臨床狀態
WHO臨床進展量表: 出院時阿茲夫定組評分為0.02±0.15,對照組評分為0.11±0.31,兩組差異有統計學意義(P=0.024)
癥狀改善: 用藥后第1天、第2天和第3天,阿茲夫定可顯著改善患者體溫恢復時間(<37.6℃ 腋下)和寒顫,且可縮短發熱持續時間。
阿茲夫定可顯著縮短中度感染患者核酸轉陰時間: 第一次核酸轉陰時間:與安慰劑組相比,阿茲夫定組核酸第一次轉陰時間明顯縮短(6.24 Vs. 7.94天,P=0.002);第二次核酸轉陰時間:與接受安慰劑治療的受試者(8.89 天)相比,接受阿茲夫定治療的受試者連續轉陰的時間顯著縮短(7.73 天;p=0.028)。
【阿茲夫定組和安慰劑組所有受試者第一次和第二次核酸檢測陰性的時間比較】
（ 數據是平均值 （SD） 紅條： 阿茲夫定； 藍條： 安慰劑 ）
用藥后病毒載量下降顯著: 用藥后3天、5、7、9、11天病毒載量較對照組顯著降低。
【治療期間阿茲夫定組和安慰劑組病毒載量分析（ddPCR）】
（ 紅線： 阿茲夫定； 藍線： 安慰劑 ）
阿茲夫定耐受性良好: 阿茲夫定組和安慰劑組不良事件率無差異,不良事件主要有谷氨酰轉肽酶(GGT)升高13例、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高45例、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高10例,1級頭痛8例,不良事件均較快恢復正常并維持至治療結束。研究中觀察到的不良反應與其他抗病毒藥物出現的不良反應相同,沒有觀察到非預期不良反應。
阿茲夫定對中度感染人群肝腎功能無顯著影響: 阿茲夫定耐受良好,腎臟和肝臟損傷阿茲夫定組與對照組無顯著性差異。
【治療期間阿茲夫定組、安慰劑組腎臟和肝臟標志物的動態變化】
( 數據為中位數（SD）紅線： 阿茲夫定； 藍線： 安慰劑 )
上述研究結果表明,阿茲夫定可顯著縮短輕、中度SARS-CoV-2感染患者的核酸轉陰時間、加快病毒消除、顯著降低病毒載量、減輕患者癥狀、縮短病程, 且安全性良好、對患者肝腎功能無顯著影響。
多位權威專家提示阿茲夫定越早服用效果越好
在12月20日國務院聯防聯控新聞發布會上,北京大學第一醫院感染疾病科主任王貴強表示,目前新冠病毒感染后,大部分表現為輕型或無癥狀,但仍然有少數感染者表現為肺炎,尤其是有基礎病的老年人和沒有接種疫苗的老年人,這些人群是重癥高風險人群。要對這些重癥高風險人群進行早期干預,第九版診療方案推薦了幾種抗病毒藥物,包括單克隆抗體,奈瑪特韋和后來補充的阿茲夫定,這些抗病毒藥物早期使用都可能減少重癥發生,縮短病程,縮短病毒的排毒時間。阿茲夫定是小分子抗病毒藥,在新冠治療過程中可以縮短病程,降低病毒水平,改善癥狀,也批準上市在新冠治療中使用。在妊娠期和哺乳期不宜使用,中重度肝腎功能損傷患者也要慎用,因此,也需要在醫生指導下使用。
南京大學醫學院附屬金陵醫院施毅教授表示:“應用阿茲夫定等抗病毒藥物是希望能對輕型和普通型患者有效治療的同時,能減少其向重型發展的趨勢,從而降低病死率,早期治療達到更好的療效,第九版診療方案推薦的抗病毒治療藥物如阿茲夫定等的效果是目前證據最為充分的。”
深圳市第三人民醫院院長盧洪洲教授表示:“理論上有病毒就有損傷,而阿茲夫定是抑制病毒的藥,因此用藥以后病毒減少就沒有損傷,所以只要是陽性的、體內有新冠病毒的人,早期無癥狀可發展為有癥狀,早期無癥狀可發展為重癥甚至死亡者都可以預測早點用藥?？共《居盟幏秶梢愿鼜V泛,只要有病毒就可以用,沒有病毒就沒有傳染性,就沒有機體損傷。”
廣州醫科大學附屬市八醫院感染病中心ICU主任李粵平表示:“抗新冠病毒藥物主要作用是抑制病毒復制,所以要早期使用,越早效果越好。阿茲夫定的優點是在于和其他藥物沒有什么相互作用,例如降壓藥、降脂藥、抗凝藥,阿茲夫定沒有太大的副作用,同時使用時無需考慮停藥問題。”
南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染病科主任醫師、南京大學病毒與感染病研究所所長吳超教授表示:“從適應癥來看,阿茲夫定適用于治療成人普通型COVID-19患者。這也意味著,如果有基礎性疾病的患者,可以服用一些阿茲夫定。所謂越早越好,即,盡量在發病后第三天、第五天之內服用。特別是65歲以上的老年人,伴有基礎性疾病,這類人群每個人都可以服用。不僅可以預防重癥,還可以促進病毒提早被清除,提前清除病毒,對老年人的原本不強大的免疫反應而言是至關重要的。同樣的,病毒的快速清除對于阻斷傳播,特別是對家人和其它人的保護也是有重要價值的。”
